Expliga Xr 50 Mg Caja Con 30 Cápsulas

Descripción

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PRODUCTO:

Nombre: Expliga XR 50 mg Caja con 30 Cápsulas
Marca: stendhal

Descripción:

Descripción larga Expliga Xr 50 Mg Caja C/30 Capsulas Indicación terapéutica Está indicado para crisis epilépticas de inicio parcial y generalizadas tónico-clónicas.
Está indicado como monoterapia inicial en pacientes de 10 años de edad y mayores con crisis epilépticas de inicio parcial o tónico-clónicas generalizadas y como terapia adyuvante en pacientes de 6 años de edad y mayores con crisis epilépticas de inicio parcial o tónico-clónicas generalizadas.
Síndrome de Lennox-Gastaut, indicado como tratamiento adyuvante en pacientes de 6 años de edad y mayores con crisis epilépticas, crisis epilépticas asociadas con el Síndrome de Lennox-Gastaut.
Está indicado en profilaxis de migraña en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad. Contraindicación EXPLIGA® XR está contraindicado en pacientes:
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de la fórmula.
Con consumo reciente de alcohol (es decir, 6 horas antes o 6 horas después de la administración de EXPLIGA® XR) (ver Precauciones generales).
Con acidosis metabólica que tomen metformina de forma concomitante (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
Embarazadas o en lactancia. Restricción de uso Embarazo: El topiramato puede causar daño fetal cuando se administra a una paciente embarazada. Los datos de los registros de embarazo indican que los lactantes expuestos a topiramato in utero tienen un mayor riesgo de labio y/o paladar hendido. Cuando varias especies de animales gestantes recibieron topiramato en dosis clínicamente relevantes, malformaciones estructurales, incluyendo defectos craneofaciales, y la reducción de peso fetal se produjeron en la descendencia. EXPLIGA® XR está contraindicado en el embarazo. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando este fármaco, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.
Los datos del Registro Norteamericano de Pacientes Embarazadas que usan Medicamentos Antiepilépticos (NAAED, por sus siglas en inglés) indican un mayor riesgo de hendiduras orales en lactantes expuestos a la monoterapia con topiramato durante el primer trimestre del embarazo. La prevalencia de hendiduras orales fue de 1.2% en comparación con una prevalencia de 0.39%-0.46% en recién nacidos expuestos a otros MAE, y una prevalencia de 0.12% en los recién nacidos de madres sin epilepsia o el tratamiento con otros MAE. Para comparar, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) revisaron los datos disponibles sobre las hendiduras orales en los Estados Unidos y encontró una tasa inicial similar de 0.17%. El riesgo relativo de hendiduras orales en embarazos expuestos a topiramato en el Registro de Embarazos del NAAED fue de 9.6, (intervalo de confianza del 95% de 4.0-23.0) como en comparación con el riesgo en una población inicial de pacientes del sexo femenino sin tratar. El Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido reportó un incremento de la prevalencia similar de hendiduras orales de 3.2% entre lactantes expuestos a la monoterapia con topiramato. La tasa observada de hendiduras orales fue 16 veces más alta que la tasa inicial en el Reino Unido, que es de aproximadamente 0.2%.
El tratamiento con topiramato puede causar acidosis metabólica (ver Precauciones generales). El efecto de la acidosis metabólica inducida por topiramato no se ha estudiado en el embarazo. Sin embargo, la acidosis metabólica en el embarazo (debido a otras causas) puede causar una disminución del crecimiento fetal, disminución de oxigenación fetal, muerte fetal y puede afectar a la capacidad del feto para tolerar el parto. Las pacientes embarazadas deben monitorizarse en busca de acidosis metabólica y tratarse como si no estuvieran embarazadas (ver Precauciones generales). Los recién nacidos de madres tratadas con topiramato deben monitorizarse para identificar acidosis metabólica debido a la transferencia de topiramato al feto y la posible aparición de acidosis metabólica transitoria después del nacimiento.
Trabajo de parto y parto: Aunque el efecto de topiramato sobre el trabajo de parto y el parto en los seres humanos no se ha establecido, el desarrollo de acidosis metabólica inducida por topiramato en la madre y/o en el feto podría afectar la capacidad del feto para tolerar el parto.
Lactancia: El topiramato se excreta en la leche materna. Los efectos de la exposición al topiramato en los lactantes que amamantan no se conocen.
Se deben considerar los beneficios en el desarrollo y la salud de la lactancia junto con la necesidad clínica de la madre del uso de EXPLIGA® XR y la posibilidad de efectos adversos en el lactante por el uso de EXPLIGA® XR y por la enfermedad materna subyacente.
Los datos limitados sobre 5 mujeres con epilepsia tratadas con topiramato mostraron concentraciones en la leche similares a la concentración plasmática materna. Leyendas de protección Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se use durante el embarazo o lactancia. Este producto contiene los colorantes Azul No. 1 y Amarillo No. 6, que pueden producir reacciones alérgicas. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Literatura exclusiva para médicos.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
farmacovigilancia@stendhalpharma.com
ESPECÍFICOS STENDHAL, S. A. de C. V.
Escorpión Lote 10,
Fraccionamiento Industrial San Isidro.
C.P. 56506, La Paz, México, México.
Reg. Núm. 115M2018, SSA Prescripción y advertencias No se requiere monitorear la concentración plasmática para regular su dosificación. Ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Administrar con precaución en pacientes con desórdenes del comportamiento, demencia u otros defectos cognitivos o con antecedentes de urolitiasis. El retiro del tratamiento debe hacerse de manera gradual. El topiramato mostró acción teratogénica en estudios en animales: evitar la administración durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo para el feto. El topiramato se excreta por la leche y es por ello que debería ser suspendido durante la lactancia materna. Hallazgo de laboratorio clínico El topiramato disminuye el bicarbonato sérico.
El tratamiento con topiramato de liberación inmediata se asoció con cambios en varios parámetros de laboratorio clínico en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Se deben anticipar efectos similares con el uso de EXPLIGA® XR.
Los estudios controlados de tratamiento adyuvante con topiramato de adultos con crisis epilépticas de inicio parcial mostraron una mayor incidencia de una franca disminución del fósforo sérico (6% con topiramato, 2% con placebo), un incremento notable de la fosfatasa alcalina sérica (3% con topiramato, 1% con placebo) y la disminución de potasio sérico (0.4% con topiramato, 0.1% con placebo). La importancia clínica de estas alteraciones no se ha establecido claramente.
Los cambios en los resultados clínicos de laboratorio (incremento de creatinina, BUN, fosfatasa alcalina, proteínas totales, cuenta total de eosinófilos y disminución de potasio) se han observado en un programa de investigación clínica en pacientes pediátricos muy jóvenes (2 años y menores) que se han tratado con topiramato adyuvante para crisis epilépticas de inicio parcial.
El tratamiento con topiramato produjo un incremento de la creatinina sérica relacionado con la dosis que fue de concentraciones normales en las determinaciones iniciales a concentraciones mayores al final de los 4 meses de tratamiento en pacientes adolescentes (de 12 años a 16 años) en un estudio doble ciego, controlado con placebo. La incidencia de estos cambios anormales fue del 4% con el placebo, el 4% con 50 mg y 18% con 100 mg.
El tratamiento con topiramato con o sin ácido valproico concomitante (VPA) puede causar hiperamonemia con o sin encefalopatía. Interacción medicamentosa Alcohol: El uso del alcohol está contraindicado 6 horas antes y 6 horas después de la administración de EXPLIGA® XR.
Anticonceptivos orales: La exposición a etinilestradiol disminuyó significativamente cuando el topiramato (en dosis superiores a 200 mg) se administró como tratamiento adyuvante en pacientes que toman ácido valproico. Sin embargo, la exposición de noretindrona no se vio afectada significativamente.
En otro estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos en el que se administró topiramato de forma concomitante con un anticonceptivo oral que contenía 1 mg de noretindrona (NET) más 35 g de etinilestradiol (EE), topiramato administrado en dosis de 50 a 200 mg al día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media a cualquiera de los componentes del anticonceptivo oral.
La posibilidad de disminución de la eficacia anticonceptiva y el incremento de metrorragia intraterapéutica se debe considerar en los pacientes que tomen la combinación de productos anticonceptivos orales con EXPLIGA® XR. Los pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógeno se les debe pedir que reporten cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede disminuir incluso en ausencia de metrorragia intraterapéutica.
Fármacos antiepilépticos: La administración concomitante de fenitoína o carbamazepina con topiramato disminuyó las concentraciones plasmáticas de topiramato.
La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con y sin encefalopatía. La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con la hipotermia, con y sin hiperamonemia) en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos solos. Puede ser prudente examinar las concentraciones de amoniaco en la sangre en pacientes en los que se ha informado de la aparición de hipotermia.
Numerosos fármacos antiepilépticos son sustratos del sistema de la enzima CYP. Los estudios in vitro indican que topiramato no inhibe la actividad enzimática de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5. Los estudios in vitro indican que topiramato de liberación inmediata es un inhibidor leve de CYP2C19 e inductor leve de CYP3A4. Las mismas interacciones farmacológicas se pueden esperar con el uso de EXPLIGA® XR.
Depresores del SNC: El topiramato es un depresor del SNC. La administración concomitante de topiramato con otros fármacos depresores del SNC o alcohol puede resultar en una depresión significativa del SNC.
Otros inhibidores de anhidrasa carbónica: El uso concomitante de topiramato, un inhibidor de anhidrasa carbónica, con cualquier otro inhibidor de anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida), puede aumentar la gravedad de la acidosis metabólica y también puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales. El paciente debe vigilarse para detectar la aparición o empeoramiento de la acidosis metabólica cuando EXPLIGA® XR se administra de forma concomitante con otro inhibidor de anhidrasa carbónica.
Metformina: El tratamiento con topiramato con frecuencia puede causar acidosis metabólica, una enfermedad para la que está contraindicado el uso de metformina. El uso concomitante de EXPLIGA® XR y metformina está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica.
Litio: En los pacientes, hubo un incremento observado en la exposición sistémica de litio después de dosis de topiramato de hasta 600 mg al día. Las concentraciones de litio deben monitorizarse cuando se administra conjuntamente con una dosis alta de EXPLIGA® XR. Reacciones adversas Disfunción cognitiva, parestesias, sedación, mareos, fatiga, pérdida de peso, diarrea, y urolitiasis. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Carcinogénesis: Se observó un incremento en los tumores de vejiga urinaria en ratones que recibieron topiramato (20 mg/kg, 75 mg/kg y 300 mg/kg) en la dieta durante 21 meses. La incidencia elevada de tumores de vejiga, que fue estadísticamente significativa en los machos y hembras que recibieron 300 mg/kg, se debió principalmente al incremento en la aparición de un tumor del músculo liso considerado histomorfológicamente único en ratones. Las exposiciones plasmáticas en ratones que recibieron 300 mg/kg fueron aproximadamente 0.5 a 1 veces la exposición en el estado de equilibrio medidas en los pacientes que recibieron monoterapia con topiramato en la dosis recomendada en humanos (RHD) de 400 mg, y de 1,5 a 2 veces la exposición en el estado de equilibrio de topiramato en pacientes que recibieron 400 mg de topiramato más fenitoína. La relevancia de este hallazgo para el riesgo carcinogénico en humanos es incierta.
No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratas después de la administración oral de topiramato durante 2 años con dosis de hasta 120 mg/kg (aproximadamente 3 veces la DMRH para epilepsia en mg/m2).
Mutagénesis: El topiramato no mostró potencial genotóxico cuando se probó en una batería de estudios in vitro y en estudios in vivo. El topiramato no fue mutagénico en la prueba de Ames ni en el ensayo in vitro de linfoma de ratón; no aumentó la síntesis de ADN no programada en hepatocitos de rata in vitro ni aumentó aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro ni en médula ósea de ratas in vivo.
Teratogénesis: El topiramato ha demostrado toxicidad selectiva durante el desarrollo, incluida la teratogenicidad, en varias especies animales a dosis clínicamente relevantes. Cuando se administraron dosis orales de 20 mg/kg, 100 mg/kg ó 500 mg/kg a ratones gestantes durante el periodo de la organogénesis, la incidencia de malformaciones fetales (principalmente defectos craneofaciales) se incrementó en todas las dosis. La dosis baja es de aproximadamente 0.2 veces la dosis recomendada en humanos (DRH) de 400 mg al día en mg/m2. El peso corporal fetal y la osificación esquelética se redujeron a 500 mg/kg en combinación con la disminución del aumento de peso corporal materno.
En estudios con ratas preñadas (dosis orales de 20 mg/kg, 100 mg/kg y 500 mg/kg ó 0.2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 30 mg/kg y 400 mg/kg), la frecuencia de las malformaciones de las extremidades (ectrodactilia, micromelia y amelia) se incrementó entre la descendencia de madres tratadas con 400 mg/kg o 500 mg/kg/día. La embriotoxicidad (reducción del peso corporal fetal, aumento de la incidencia de las variaciones estructurales) se observó a dosis de 20 mg/kg (0.5 veces la DRH en base a mg/m2). Los signos clínico de toxicidad materna se observaron con 400 mg/kg y superiores, y el aumento de peso corporal materno se redujo durante el tratamiento con 100 mg/kg o más.
En estudios con conejos preñados (20 mg/kg, 60 mg/kg, 180 mg/kg ó 10 mg/kg, 35 mg/kg y 120 mg/kg por vía oral durante la organogénesis), la mortalidad embrionaria/fetal incrementó a 35 mg/kg (2 veces la DRH en base a mg/m2), y los efectos teratogénicos (malformaciones principalmente costales y vertebrales) se observaron a 120 mg/kg (6 veces la DRH en mg/m2). La evidencia de toxicidad materna (disminución del aumento de peso corporal, los signos clínicos y/o mortalidad) se observó con dosis de 35 mg/kg y mayores.
Cuando se administró oralmente topiramato a las ratas hembra durante la última parte de la gestación y durante la lactancia (0.2 mg/kg, 4 mg/kg, 20 mg/kg y 100 mg/kg ó 2, 20 y 200 mg/kg), la descendencia mostró una disminución de viabilidady retraso en el desarrollo físico con 200 mg/kg y reducciones del aumento de peso antes y después del destete con dosis de 2 mg/kg (0.05 veces la DRH en mg/m2) y mayores. La toxicidad materna (disminución del aumento de peso orporal, los signos clínicos) fue evidente con 100 mg/kg o más.
En un estudio de desarrollo embrionario/fetal en rata que incluyó un componente postnatal, la administración oral de topiramato (0.2 mg/kg, 2.5 mg/kg, 30 mg/kg o 400 mg/kg) a animales gestantes durante la organogénesis resultó en retraso en el desarrollo físico con 400 mg/kg (10 veces la DRH en mg/m2), así como reducciones persistentes en el aumento de peso corporal con dosis de 30 mg/kg (1 vez la DRH en mg/m2) y mayores.
Alteraciones de la fertilidad: No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas machos o hembras con dosis de hasta 100 mg/kg (2.5 veces la DMRH en mg/m2 para epilepsia en base a mg/m2) antes ni durante el apareamiento y la gestación temprana.
Estudios con animales jóvenes: Cuando topiramato (30 mg/kg/día, 90 mg/kg/día y 300 mg/kg/día) se administró por vía oral a ratas durante el periodo juvenil de desarrollo (días postnatales 12 a 50), se redujo el grosor de la placa de crecimiento óseo en machos con la dosis más alta probada. Las dosis de 90 mg/kg/día no se asoció con efectos sobre el hueso y es aproximadamente de 2 veces la dosis pediátrica máxima recomendada (9 mg/kg/día) con base de área de superficie corporal (mg/m2). Dosis y vía de administración Uso como monoterapia:
Pacientes adultos pediátricos de 10 años de edad y mayores con crisis epilépticas de inicio parcial o tónico-clónicas generalizadas: La dosis recomendada para la monoterapia con topiramato en pacientes adultos y pediátricos de 10 años de edad y mayores es de 400 mg por vía oral una vez al día. Se debe titular EXPLIGA® XR según el siguiente programa:
Semana 1: 50 mg una vez al día.
Semana 2: 100 mg una vez al día.
Semana 3: 150 mg una vez al día.
Semana 4: 200 mg una vez al día.
Semana 5: 300 mg una vez al día.
Semana 6: 400 mg una vez al día.
La dosis total diaria recomendada de EXPLIGA® XR como terapia adyuvante en adultos con crisis epilépticas de inicio parcial o síndrome de Lennox-Gastaut es de 200 a 400 mg por vía oral una vez al día; con crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas es de 400 mg por vía oral una vez al día.
Iniciar el tratamiento con 25 mg a 50 mg una vez al día y ajustar hasta llegar a la dosis efectiva en incrementos de 25 mg a 50 mg cada semana No se han estudiado las dosis diarias de topiramato mayores de 1600 mg.
En el estudio de crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas con el uso de topiramato, la dosis asignada se alcanzó al finalizar 8 semanas.
Pacientes pediátricos de 6 a 16 años de edad-crisis epilépticas de inicio parcial, generalizadas tónico clónicas o síndrome de Lennox- Gastaut: La dosis total diaria recomendada de EXPLIGA® XR como tratamiento adyuvante para pacientes pediátricos con crisis epilépticas de inicio parcial, generalizadas tónico-clónicas y con crisis epilépticas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut es de aproximadamente 5 mg/kg a 9 mg/kg por vía oral una vez al día. Comenzar la titulación con 25 mg una vez al día, sobre la base del intervalo de 1 mg/kg/día a 3 mg/kg/día, administrado por la noche durante la primera semana. Posteriormente, incrementar la dosificación con intervalos de 1 ó 2 semanas con incrementos de 1 mg/kg a 3 mg/kg para lograr una respuesta clínica óptima. La titulación de la dosis debe guiarse por el resultado clínico. En caso de ser necesario se pueden utilizar intervalos más largos entre ajustes de dosis.
En el estudio de crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas, la dosis asignada de 6 mg/kg una vez al día se alcanzó al finalizar 8 semanas.
Administracióncon alcohol: Se debe evitar completamente el consumo de alcohol 6 horas antes y 6 horas después de la administración de EXPLIGA® XR.
Modificaciones a la dosis en pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina menor de 70 mL/min/1.73 m2), se recomienda la mitad de la dosis usual para adultos. Estos pacientes requerirán mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio en cada dosis.
Antes de la administración, se debe obtener un cálculo de la medida de la velocidad de filtración glomerular (VFG) en pacientes con riesgo alto de insuficiencia renal (por ejemplo, pacientes mayores o con diabetes mellitus, hipertensión o enfermedades autoinmunes).
Modificaciones a la dosificación en pacientes sometidos a hemodiálisis: El topiramato se elimina mediante hemodiálisis a una velocidad 4 ó 6 veces más rápida que en pacientes con función renal normal. En consecuencia, un periodo prolongado de diálisis puede causar que la concentración de topiramato caiga por debajo de lo requerido para mantener un efecto antiepiléptico. Para evitar caídas rápidas en la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, es posible que se requiera una dosis suplementaria de topiramato. El ajuste real debe tomar en cuenta lo siguiente:
La duración del periodo de diálisis.
La velocidad de depuración del sistema de diálisis que se está utilizando.
Depuración renal efectiva de topiramato en el paciente dializado.
Estudios de laboratorio previos al inicio del tratamiento: Se recomienda medir bicarbonato sérico basal y periódico durante el tratamiento con EXPLIGA® XR.
Modificación a la administración en pacientes que toman fenitoína y/o carbamazepina: Es posible que la coadministración de EXPLIGA® XR con fenitoína requiera un ajuste de la dosis de fenitoína para alcanzar un resultado clínico óptimo. La adición o suspensión de fenitoína y/o carbamazepina durante el tratamiento adyuvante con EXPLIGA® XR puede requerir un ajuste de la dosis.
Instruccionesde administración: Se puede administrar EXPLIGA® XR antes o después de los alimentos.
Deglutir la cápsula completa e intacta. No dispersar en la comida, masticar o triturar. Manejo de sobredosificación La sobredosis de topiramato resultó en signos y síntomas que incluyen crisis epilépticas, somnolencia, alteraciones del habla, visión borrosa, diplopía, deterioro de la actividad mental, letargo, coordinación anormal, el estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se han reportado muertes después de una sobredosis con múltiples fármacos que involucran topiramato.
La sobredosis de topiramato ha resultado en acidosis metabólica grave.
Un paciente que ingirió una dosis entre 96 g y 110 g de topiramato fue ingresado en el hospital en coma que duró de 20 a 24 horas, seguido de una recuperación completa después de 3 a 4 días.
Se espera que se produzcan signos, síntomas y consecuencias clínicas similares con la sobredosis de EXPLIGA® XR. Por lo tanto, en caso de sobredosis aguda de EXPLIGA® XR, si la ingesta es reciente, el estómago debe vaciarse inmediatamente mediante lavado o por inducción de emesis. Se ha demostrado que el carbón activado absorbe topiramato in vitro. El tratamiento debe ser de apoyo apropiado. La hemodiálisis es un medio eficaz para la eliminación de topiramato del cuerpo. Composición Cada CÁPSULA contiene: Topiramato 50 mg. Excipiente c.b.p. 1 cápsula. Cada CÁPSULA de EXPLIGA® XR contiene: Excipientes: Esferas de azúcar, hipromelosa tipo 2910, manitol, docusato sódico, benzoato de sodio, etilcelulosa, ácido oleico, triglicéridos de cadena media, polietilenglicol, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, lecitina y goma xantana.
Cubierta de las cápsulas: Gelatina USP, dióxido de titanio USP y colorantes.
Colorantes: FD & C azul Núm. 1, óxido de hierro amarillo, USP (cápsulas de 25 mg y 50 mg), FD & C rojo Núm. 3 (cápsulas de 50 mg, 100 mg y 200 mg), FD & C amarillo Núm. 6 (cápsulas de 50 mg, 100 mg y 200 mg) y riboflavina, USP (cápsulas de 25 mg).
Tinta negra: Shellac NF y óxido de hierro negro, NF. Propiedad farmacéutica Mecanismo de acción: Los mecanismos precisos por los que el topiramato ejerce sus efectos antiepilépticos son desconocidos; sin embargo, los estudios preclínicos han revelado cuatro propiedades que pueden contribuir a la eficacia de topiramato para la epilepsia. La evidencia electrofisiológica y bioquímica sugiere que topiramato, a concentraciones farmacológicamente relevantes, bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje, incrementa la actividad del neurotransmisor gamma aminobutirato en algunos subtipos del receptor GABA-A, antagoniza el subtipo AMPA/kainato del receptor de glutamato e inhibe la enzima anhidrasa carbónica, particularmente las isoenzimas II y IV.El topiramato tiene actividad antiepiléptica en ratas y ratones en pruebas de máxima convulsión de electrochoque. El topiramato es solo ligeramente efectivo en el bloqueo de crisis clónicas inducidas por el receptor antagonista GABA-A, pentilenetetrazol. El topiramato también es efectivo en modelos de epilepsia en roedores, los cuales incluyen crisis tónicas y crisis de ausencia similar en ratas epilépticas espontáneas (SER por sus siglas en inglés) y en crisis tónica y clónica inducidas en ratas por inflamación de amígdala o por isquemia global.Propiedades farmacocinéticas:Absorción y distribución: Se observó una farmacocinética lineal de topiramato en EXPLIGA® XR después de una dosis oral única sobre el intervalo de 50 mg a 200 mg. Con 25 mg, la farmacocinética de EXPLIGA® XR no es lineal, posiblemente debido a la unión de topiramato a anhidrasa carbónica en los eritrocitos.Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de topiramato ocurrieron aproximadamente 24 horas después de una dosis oral única de 200 mg de EXPLIGA® XR. En el estado de equilibrio, las áreas bajo la curva (AUC0-24h), Cmáx y Cmín de topiramato en EXPLIGA® XR administrado una vez al día y la tableta de liberación inmediata administrada dos veces al día, mostraron ser bioequivalentes. Las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas de topiramato en estado de equilibrio en EXPLIGA® XR administrado una vez al día fueron aproximadamente de 26% y 42% en sujetos sanos y en pacientes epilépticos, respectivamente, en comparación con aproximadamente el 40% y 51%, respectivamente, para topiramato de liberación inmediata (ver Biodisponibilidad relativa de EXPLIGA® XR en comparación con topiramato de liberación inmediata).En comparación con el estado de ayuno, la comida rica en grasas incrementó la Cmáx de topiramato un 37% y redujo el tiempo máximo (Tmáx) a aproximadamente 8 horas después de una dosis única de EXPLIGA® XR, aunque no tiene efecto sobre el AUC. El modelo de los datos observados de dosis única con alimentos con simulación al estado de equilibrio demostró que el efecto sobre la Cmáx se redujo significativamente después de administraciones repetidas. EXPLIGA® XR puede tomarse antes o después de los alimentos.El topiramato está unido a las proteínas plasmáticas humanas de 15% a 41% sobre el intervalo de concentración sanguínea de 0.5 g/mL a 250 g/mL. La fracción unida disminuyó mientras la concentración sanguínea incrementó.La carbamazepina y fenitoína no alteran la unión de topiramato de liberación inmediata. El valproato sódico, a 500 g/mL (una concentración de 5 a 10 veces mayor que la considerada terapéutica para valproato) disminuyó la unión a proteínas de topiramato de liberación inmediata de 23% a 13%. El topiramato de liberación inmediata no influye en la unión de valproato sódico.Metabolismo y excreción: El topiramato no se metaboliza ampliamente y se elimina principalmente sin alteraciones en la orina (aproximadamente 70% de una dosis administrada). Se han identificado seis metabolitos en los seres humanos, ninguno de los cuales constituye más del 5% de una dosis administrada. Los metabolitos se forman por la hidroxilación, hidrólisisy glucuronidación. Hay evidencia de la reabsorción tubular renal de topiramato. En ratas, dado que probenecid inhibe la reabsorción tubular, junto con topiramato, se observó un incremento significativo en la depuración renal de topiramato. Esta interacción no se ha evaluado en seres humanos. En general, la depuración plasmática oral (CL/F) es de aproximadamente 20 mL/min a 30 mL/min en adultos después de la administración oral. El promedio de la vida media de eliminación de topiramato fue de aproximadamente 31 horas después de la administración repetida de EXPLIGA® XR.Poblaciones específicas:Insuficiencia renal: La depuración de topiramato se redujo un 42% en los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 69 mL/min/1.73 m2) y un 54% en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor de 30 mL/min/1.73 m2) comparados con los pacientes con función renal normal (depuración de creatinina mayor a 70 mL/min/1.73 m2). Debido a que se presume que topiramato pasa por una reabsorción tubular, no se sabe si esta experiencia se puede generalizar a todos los casos de insuficiencia renal. Cabe la posibilidad de que algunas formas de enfermedad renal puedan afectar diferencialmente la velocidad de filtración glomerular y la reabsorción tubular resultando en una depuración de topiramato no predicha por la depuración de creatinina. Sin embargo, se recomienda en general, el uso de la mitad de la dosis inicial habitual y de mantenimiento en pacientes con depuración de creatinina inferior a 70 mL/min/1.73 m2 (ver Dosis y vía de administración).Hemodiálisis: El topiramato se depura mediante hemodiálisis. Con el uso de un procedimiento de hemodiálisis de alta eficiencia, contracorriente, de paso único, la depuración con diálisis de topiramato fue de 120 mL/min con un flujo sanguíneo a través del dializador a 400 mL/min. Esta depuración elevada (en comparación con 20 mL/min de depuración oral total en adultos sanos) eliminará una cantidad clínicamente significativa de topiramato del paciente durante el periodo de tratamiento de hemodiálisis. Por lo tanto, una dosis suplementaria puede ser necesaria (ver Dosis y vía de administración).Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática, es posible que la depuración de topiramato disminuya. No se conoce el mecanismo responsable de dicha disminución.Edad, género y raza: La farmacocinética de topiramato en pacientes de edad avanzada (de 65 a 85 años de edad, n = 16) fue evaluada en un estudio clínico controlado. La población de pacientes de edad avanzada tenía función renal disminuida (depuración de creatinina (20%)) en comparación con los adultos jóvenes. Después de una dosis oral única de 100 mg, la concentración plasmática máxima en los pacientes de edad avanzada y jóvenes se alcanzó en aproximadamente 1 a 2 horas. Como reflejo de la eliminación renal principal de topiramato, la depuración plasmática y renal de topiramato se redujeron 21% y 19%, respectivamente, en pacientes de edad avanzada, en comparación con los adultos jóvenes. Del mismo modo, la vida media de topiramato fue mayor (13%) en los pacientes de edad avanzada. La reducción de la depuración de topiramato resultó en una concentración plasmática máxima (23%) y un AUC (25%) ligeramente mayores en los pacientes de edad avanzada que la observada en los adultos jóvenes. La depuración de topiramato disminuye en los pacientes de edad avanzada sólo en la medida en que la función renal se reduce.En un estudio de 13 pacientes sanos de edad avanzada y 18 adultos jóvenes sanos que recibieron EXPLIGA® XR, se observaron valores medios de Cmáx 30% mayores y de AUC 44% mayores en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes. Los pacientes de edad avanzada mostraron una mediana menor de Tmáx a las 16 horas que los pacientes jóvenes a las 24 horas. La vida media de eliminación aparente fue similar en todos los grupos etarios. Como se recomienda para todos los pacientes, el ajuste de dosis está indicado en pacientes de edad avanzada con una tasa de depuración de creatinina inferior a 70 mL/min/1.73 m2) (ver Dosis y vía de administración).La depuración de topiramato en adultos no se vio afectada por género y raza.Farmacocinética pediátrica: La farmacocinética de topiramato de liberación inmediata se evaluó en pacientes de entre 2 años y menos de 16 años de edad. Los pacientes recibieron o no una combinación de otros fármacos antiepilépticos. Se desarrolló un modelo de farmacocinética de poblaciones basándose en los datos farmacocinéticos de los estudios clínicos relevantes de topiramato. Este conjunto de datos contiene información de 1217 pacientes, incluyendo 258 pacientes pediátricos de 2 años hasta menores de 16 años de edad (95 pacientes pediátricos menores de 10 años de edad). Los pacientes pediátricos en tratamiento adyuvante mostraron una mayor depuración oral (L/h) de topiramato en comparación con los pacientes tratados con monoterapia, presumiblemente a causa de aumento de la depuración de los fármacos antiepilépticos concomitantes inductores de

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